Za powstaniem rewolucyjnego leku stoi Polak. Niewielu o tym wie

Sara Angowska: Za to innowacyjne odkrycie w dziedzinie chemii amerykański profesor Richard Silverman został odznaczony prestiżowym medalem Perkina i stał się znaną i cenioną postacią w świecie naukowym. A w Polsce mało kto wie, że nasz rodak, czyli pan, jest współautorem tego osiągnięcia.

Prof. Ryszard Andruszkiewicz: Nie dziwi mnie to wcale. Mamy wielu wybitnych polskich naukowców, o których media nie wspominają. Może dlatego, że większość ich odkryć ma miejsce za granicą, a nie na terenie kraju? Trudno powiedzieć. Jednak cieszą mnie tacy naukowcy, którzy, mimo międzynarodowego prestiżu i sławy, wracają do kraju.

Pańskie największe osiągnięcie jest nierozerwalnie związane z postacią profesora Silvermana. W jaki sposób nawiązał pan współpracę międzynarodową?

W sierpniu 1988 r. wyjechałem do Stanów na staż naukowy. Nie było to łatwe, szczególnie w tamtych czasach. Wysłałem kilkanaście listów do różnych placówek naukowych, a dostałem raptem trzy odpowiedzi. Jeden profesor oczekiwał ode mnie natychmiastowego przyjazdu, co w ówczesnej rzeczywistości nie było możliwe. Drugi nie sprecyzował daty rozpoczęcia stażu, nie wiedziałem, czego można oczekiwać, a trzeci – prof. Richard Silverman – poprosił, żebym poczekał aż rok, bo dopiero wtedy rozpocznie w swoim laboratorium nowy projekt badawczy. Poczekałem. W tym okresie uzyskałem zgodę Ministerstwa Szkolnictwa Wyższego i władz macierzystej uczelni na wyjazd. Po rozmowie z przedstawicielem Służby Bezpieczeństwa, podpisaniu stosownego zobowiązania dewizowego (związanego z koniecznością ponoszenia określonych opłat na rzecz politechniki), otrzymaniu służbowego paszportu oraz niewielu dolarów diety, udało mi się w końcu wyjechać na dwuletni staż naukowy do laboratorium profesora Silvermana. Chciałem zobaczyć świat, zdobyć nowe doświadczenia, popracować w międzynarodowym środowisku i na nowoczesnym sprzęcie oraz poznać nowe technologie. Taka jest młodość – nierozerwalnie związana z ciekawością i chęcią odkrywania świata.

I substancji chemicznych.

Jeśli chodzi o chemików – to prawda. Po wielu miesiącach intensywnej wymiany korespondencji – bo przecież internetu jeszcze nie było – otrzymałem wyczekiwane zaproszenie od profesora Richarda Silvermana, już wówczas światowej sławy naukowca specjalizującego się w projektowaniu związków chemicznych odpowiedzialnych za hamowanie aktywności enzymów, tzw. inhibitorów. Brak, niedobór, ale także nadmiar określonych enzymów w organizmie człowieka może być przyczyną wielu schorzeń. Żeby móc skutecznie z nimi walczyć, potrzebne są leki.

Jak rozpoczęły się badania nad tym lekiem?

Kluczem do sukcesu jest znalezienie związku chemicznego o oczekiwanych właściwościach. Zaledwie 5 spośród 10 tys. badanych związków kwalifikuje się do przeprowadzenia badań klinicznych u ludzi, a do stosowania u pacjentów zatwierdzany jest zwykle tylko jeden z początkowej grupy 10 tys. "kandydatów". Rzadko zdarza się przypadkowe odkrycie, kiedy to w niewielkiej puli otrzymanych związków wykazujących określoną aktywność znajduje się taki, który może stanowić składnik czynny leku. Tak było w przypadku odkrycia penicyliny w 1928r. Wydaje się, że w świecie coraz bardziej zaawansowanych technologii jest mało miejsca na przypadkowe odkrycia, będące udziałem tylko jednego naukowca lub niewielkiej grupy badaczy. Ale to nie oznacza, że jest to całkowicie niemożliwe, wyjątki potwierdzają tylko regułę. Tak się stało z odkryciem pregabaliny, aktywnego składnika naszego leku przeciwpadaczkowego.

Na czym, wspólnie z profesorem Silvermanem, skupiliście się przede wszystkim w swoich badaniach?

Zainteresowały nas szczególnie enzymy biorące udział w metabolizmie kwasu gamma-aminomasłowego, znanego jako GABA.

Czemu miałby być on tak istotny w walce z padaczką?

Jest to ważny neuroprzekaźnik w układzie nerwowym. Uważa się, że spadek poziomu tego aminokwasu w układzie nerwowym przyczynia się do powstawania napadów padaczkowych. Zakładaliśmy, że zaprojektowanie inhibitora, który mógłby przenikać do mózgu i tam hamować aktywność enzymu metabolizującego kwas GABA, mogłoby doprowadzić do powstania nowego leku przeciwpadaczkowego.

Czyli struktura takiego związku była wówczas jeszcze nieznana.

Oczywiście. Nikt nie wiedział, jaka musi być struktura związku, który wykazywałby właściwości przeciwpadaczkowe. Zaprojektowałem i zsyntezowałem odpowiednie związki chemiczne do badań. Było ich ponad 30. Kolejną substancję — enzym niezbędny do naszego przedsięwzięcia – pozyskaliśmy z mózgów świń. Proces otrzymania tego enzymu trwał dwa tygodnie i, niestety, zakończył się niepowodzeniem, co nie znaczy, że nie podejmowałem dalszych prób. Życie badacza to ciągła nauka na błędach.

Cóż to ma oznaczać?

To, że pozyskany enzym stracił aktywność po dwóch dniach. Nie nadawał się do żadnych badań. Po przeanalizowaniu sytuacji i spędzeniu prawie dwóch miesięcy w laboratorium, rozwiązałem kolejną zagadkę. Znalazłem bowiem związek chemiczny, w obecności którego enzym zachowywał swoją aktywność. Mogłem kontynuować dalsze badania. Wszystko było gotowe do kolejnego, najważniejszego etapu.

Jakie były ostateczne wyniki?

Nie takie, jakich oczekiwaliśmy. Otrzymane przeze mnie syntetyczne preparaty w niezrozumiały sposób powodowały aktywację uzyskanego z mózgów świń enzymu, a nie zahamowanie jego aktywności. Profesor Silverman zawyrokował, że nie mam wystarczającego doświadczenia i nakazał mi ponowić cały eksperyment.

Ale wynik pozostawał bez zmian. Co to oznaczało?

Mówiąc w skrócie – otrzymane przeze mnie związki chemiczne powodowały podwyższenie poziomu GABA w mózgu, a tym samym mogły doprowadzić do zaniku napadów padaczki. Znaleźliśmy się na drodze do otrzymania potencjalnego leku. Następnym krokiem było wysłanie całej serii preparatów do firm farmaceutycznych, które przeprowadzały badania aktywności przeciwpadaczkowej na zwierzętach laboratoryjnych, głównie na myszach. Raport, który otrzymaliśmy z firmy Parke-Davis, wskazywał, że tylko jeden z przebadanych przez nich związków wykazywał nieoczekiwanie wysoką aktywność przeciwpadaczkową.

*Był to związek, który pan osobiście zasugerował profesorowi. *

Nie było go na pierwotnej liście substancji chemicznych wytypowanych do projektu, to prawda. Dopisałem go na własną rękę.

Dlaczego?

Trudno mi powiedzieć. Intuicja badacza.

Można powiedzieć, że to dzięki panu projekt badawczy profesora Silvermana okazał się sukcesem.

Niezwłocznie po wykonaniu doświadczeń na myszach, doszło do podpisania umowy pomiędzy Uniwersytetem Northwestern a firmą Parke-Davis, gdzie rozpoczęto dalsze badania. Zanim nowa substancja trafi na apteczne półki, musi przejść szereg badań, rozpoczynających się od badań przedklinicznych z testami in vitro (w szkle – przyp. red.) w laboratorium i na zwierzętach. Badania przedkliniczne muszą wykazać bezpieczeństwo badanej substancji i jej skuteczność. Gdy badany związek osiąga obiecujące wyniki, przystępuje się do badań klinicznych – najbardziej kosztownego etapu badań, trwającego zwykle od pięciu do dziesięciu lat i podzielonego na cztery fazy.

Czym charakteryzuje się każda ze wspomnianych faz?

W pierwszej kolejności wstępnie oceniane jest bezpieczeństwo. W grupie od kilkunastu do kilkudziesięciu zdrowych ochotników bada się głównie bezpieczeństwo podawanej substancji. W kolejnych fazach badań z udziałem pacjentów cierpiących na określone schorzenie, bada się wielkość podawanej dawki, metabolizm, wchłanianie, wydalanie, toksyczność oraz interakcje z pokarmem czy lekami. W fazie drugiej badania skupiają się na skuteczności leku, określeniu optymalnej dawki i metody podawania. Na tym etapie badań porównuje się działania nowego leku z placebo. Trzecia faza badań klinicznych ma na celu ostateczne potwierdzenie skuteczności badanej substancji w leczeniu danej choroby. Gdy otrzymane wyniki potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo badanego leku, następuje jego rejestracja i dopuszczenie leku na rynek. Ostatnia, czwarta faza badań, faza porejestracyjna, dotyczy leków zarejestrowanych i wprowadzonych do obrotu, czyli dostępnych w sprzedaży. Etap ten ma na celu określenie, czy lek jest bezpieczny we wszystkich wskazaniach zalecanych przez producenta i dla wszystkich grup chorych.

Jaki jest koszt wprowadzenia nowego leku na rynek?

Jak już wspominałem, jest to niesamowicie długi proces, trwający do kilkunastu lat i wykorzystujący najnowocześniejsze technologie na świecie, łatwo zatem wyciągnąć wniosek, że jest kosztowny. Mało kto zdaje sobie sprawę, że wydatki sięgają kilku miliardów dolarów. Średni koszt wprowadzenia nowego leku na rynek szacuje się statystycznie na 1,3 mld dolarów.

I mimo tych ogromnych kosztów, podejmując badania, koncerny farmaceutyczne nie mają pewności, że dana substancja będzie od początku do końca badań spełniać oczekiwane wymagania.

Możliwe, że na pewnym etapie badań klinicznych lek będzie wywoływać zbyt dużo działań niepożądanych, przez co nie będzie lekiem bezpiecznym do użycia, a tym samym nie dojdzie do wprowadzenia go na rynek. Uzupełniając dane statystyczne o projekty, które zakończyły się niepowodzeniem, otrzymujemy kwotę aż ok. 4 mld dolarów przeznaczonych na badania, których rezultatem jest jeden lek dopuszczony do użytku.

Ale pan, mimo to, po 15 latach od szczęśliwego odkrycia doczekał się "swojego" leku na półkach.

Tak, choć w trakcie czekania nie miałem pewności, że tak się to wszystko skończy. Po powrocie do kraju tylko dzięki kontaktom z prof. Silvermanem śledziłem dalsze etapy badań klinicznych nad otrzymanym przeze mnie związkiem. Wiele było momentów krytycznych, gdy ważyły się losy wynalazku, ale profesor ciągle miał nadzieję. Zawsze może wypłynąć jakiś fakt, jakiś nieznany czynnik, który może zatrzymać cały proces badawczy. Farmacja to dążenie do perfekcjonizmu. Tu wszystko ma swoją funkcję i swoje miejsce. Nie ma mowy o pomyłce, bo może kosztować nie tylko majątek (co już się zdarzało), ale i zdrowie miliona ludzi. To wielka odpowiedzialność. Dlatego proces powstawania leku jest długotrwały i monitorowany dokładnie na każdym jego etapie.

Jak wygląda kwestia ochrony patentowej leku?

Właściciel patentu albo firma, która uzyskała licencję na korzystanie z takiego patentu, ma wyłączność na produkcję leku przez określony czas, najczęściej 20-letni, co gwarantuje inwestorowi – firmie farmaceutycznej, która poniosła koszty badań – zwrot wydatków, a jeśli lek się sprzedaje dobrze i spełnia oczekiwania pacjentów – oczywiście zysk. Zysk, który firma może, choć nie musi, przeznaczyć na kolejne badania. Oczywiście, ta wyłączność bywa przedmiotem ataków konkurencji. Producenci leków często wikłani są przez firmy generyczne (produkujące zamienniki leków oryginalnych – przyp. red.) w procesy sądowe mające na celu unieważnienie patentów, zwłaszcza gdy w grę wchodzą dobrze sprzedające się leki innowacyjne.

Mówiąc dokładniej?

Lek innowacyjny to nowy, wcześniej nieznany produkt leczniczy wprowadzony do obrotu. Oznacza to, że w momencie zarejestrowania nie posiada on zamiennika. Takim lekiem w momencie rejestracji była Lyrica. Jej składnik, substancja "czynna" – nasze odkrycie – był wynalazkiem zgłoszonym do ochrony patentowej. Ochrona taka zwykle trwa 20 lat, z możliwością przedłużenia do 25 w ściśle określonych przypadkach. Producenci leków generycznych mogą rozpocząć produkcję takich samych leków, oczywiście pod innymi nazwami, po upływie ochrony patentowej.

Czy często zdarza się, żeby producenci leków generycznych atakowali ważny patent?

Oczywiście. Nie zapominajmy, że świat farmacji to ogromny biznes i pieniądze. Kilka firm generycznych wytoczyło proces sądowy, w którym ja i profesor Silvermann byliśmy przesłuchiwani, jako odkrywcy substancji aktywnej. Był to bardzo stresujący okres w moim życiu. Usłyszałem m.in., że "każdy student potrafi przeprowadzić taką syntezę" lub że "nie jest to nic wyjątkowego", jednak sensownych argumentów zabrakło. Sąd nie cofnął ochrony patentowej.

Aleksander Fleming powiedział kiedyś o odkryciu penicyliny: "Gdy obudziłem się rankiem 28 września 1928 r., z pewnością nie miałem w planie dokonania rewolucji w medycynie. Ale coś takiego wtedy się stało". A jak pan czuje się ze świadomością tak wielkiego odkrycia?

Prawdziwy naukowiec nie ślęczy w laboratorium ani dla sławy, ani dla pieniędzy (to raczej oczywiste, zważywszy na pułap wynagrodzeń). Dla kogoś, kto interesuje się daną dziedziną wiedzy całe życie, takie wyjątkowe odkrycie to prywatny życiowy sukces. Taki, który zdarza się w życiu raz – albo wcale. Bo często jest to kwestia przypadku, intuicji, szczęścia. Ciekawość ludzka nie zna granic i choć mam świadomość, że nic większego niż odkrycie pregabaliny mnie w życiu już nie spotka, to staram się zarażać pasją swoich studentów i działać dla dobra społeczności akadickiej Politechniki Gdańskiej.

Prof. Ryszard Andruszkiewicz - Członek Polskiego Towarzystwa Chemicznego i Polskiego Towarzystwa Chemii Medycznej. Współautor 70 publikacji i ponad 30 patentów. Jego zainteresowania naukowe obejmują zagadnienia z zakresu chemii bioorganicznej i chemii leków.